Allegato n. 1

CONSENSUS INTERNAZIONALE SU
ALLUMINIO E SALUTE

Redatto in occasione del convegno internazionale:
Metals and the Brain: From Neurochemistry to Neurodegeneration.
Università di Padova, Settembre 2000.

L'alluminio è un elemento presente in quantità considerevoli nella biosfera dove tutti gli esseri viventi sono esposti a potenziali effetti tossici. La neurotossicità di questo metallo è nota da più di un secolo. Recentemente l'alluminio è stato implicato come fattore eziologico di alcune manifestazioni patologiche (tra cui encefalopatia, osteopatia e anemia) associate al trattamento dialitico. Inoltre è stato ipotizzato che l'alluminio possa essere un cofattore nell'eziopatogenesi di alcune malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer, sebbene una prova diretta in questo senso sia ancora controversa. Tuttavia, la neurotossicità da alluminio è accertata negli animali da esperimento e nei pazienti con insufficienza renale (conseguente all'età o alla presenza di malattie renali) - e ci sono i presupposti per un legame tra esposizione all'alluminio e patologie neurodegenerative. Inoltre sono state evidenziate associazioni tra elevati livelli di alluminio in alcune preparazioni alimentari per neonati e nelle soluzioni per la nutrizione parenterale domiciliare con possibili complicanze neurologiche e ossee, caratterizzate da una riduzione della velocità di sintesi ossea.

Per tutte queste ragioni e sulla base della nostra pluriennale esperienza scientifica in questo campo, proponiamo le seguenti raccomandazioni come linee guida per evitare, per quanto possibile, i rischi dovuti all'accumulo e alla potenziale intossicazione da alluminio. Queste raccomandazioni non sono rigide e verranno aggiornate quando saranno disponibili nuovi dati scientifici.

RACCOMANDAZIONI DI ORDINE GENERALE

1. Sarebbe estremamente utile definire il più accuratamente possibile quali gruppi di pazienti sono a rischio di un sovraccarico iatrogeno di alluminio e in quali condizioni l'alluminio rappresenta un rischio per la salute. Maggiori sono le nostre conoscenze nell'ambito clinico, iatrogenico e migliore sarà la base sulla quale giudicare se I diversi tipi di esposizione all'alluminio siano pericolosi per la popolazione generale o per sottogruppi con particolare predisposizione
2.Una lista provvisoria di gruppi di pazienti a rischio di sovraccarico iatrogeno di alluminio dovrebbe come minimo comprendere i pazienti con insufficienza renale, i neonati e bambini, gli anziani e i pazienti in nutrizione parenterale totale domiciliare. Quando si verifica un'esposizione all'alluminio in queste popolazioni la concentrazione di alluminio nel siero dovrebbe essere inferiore a 30 µg/L e possibilmente ancora più bassa. Sono comunque necessari ulteriori studi di approfondimento in questo versante.
3. La concentrazione urinaria di alluminio è un altro indicatore dell'assorbimento di alluminio; il rapporto Al escreto / Al ritenuto dipende dall'integrità della funzione renale.
4. L'alluminio può entrare nell'organismo per via orale, per infusione endovenosa e per esposizione ambientale. È’ necessario adottare controlli specifici per ridurre il rischio di esposizione attraverso ognuna di queste modalità.

Esposizione per via orale:

5. La concentrazione di alluminio nell'acqua potabile dovrebbe essere inferiore a 50 µg L-1. Il silicio é un elemento importante che potrebbe in qualche modo contrastare la tossicità da alluminio e di conseguenza le concentrazioni di silicio nell'acqua potabile andrebbero monitorate in parallelo.
6. Il contenuto in alluminio dovrebbe essere specificato su tutte le preparazioni alimentari e nei prodotti farmaceutici per prevenire effetti indesiderati soprattutto in soggetti particolari come esposto sopra.
7. I composti contenenti acido citrico sembrano aumentare la biodisponibilità dell'alluminio ingerito. Di conseguenza andrebbe posta particolare attenzione nell'evitare l' associare di questi composti a farmaci contenenti alluminio. Quando la funzione renale è nella norma, con l'acido citrico l'aumento dell'assorbimento intestinale dell'alluminio può essere compensato da un aumento parallelo dell'escrezione urinaria. D'altra parte recenti studi di simulazione fanno ipotizzare che anche altri acidi contenuti nella dieta (ad es. gli acidi succinico e tartarico) aumentino la biodisponibilità dell'alluminio, ma non determinino alcun aumento compensatorio dell'escrezione urinaria. Anche l'ascorbato ed il lattato aumentano significativamente l'assorbimento d’alluminio, come dimostrato recentemente in studi su animali da laboratorio.
8. Si raccomanda di non cucinare o conservare cibi acidi (ad esempio cavolo acido, pomodoro, ecc.) in contenitori di alluminio. A questo proposito è stato dimostrato che la cottura in alluminio del cavolo acido determina elevate concentrazioni di alluminio sierico fino a 20 mg/L.
9. Nella letteratura scientifica è stato segnalato che esiste una suscettibilità individuale all'alluminio. Pertanto è importante adottare particolari precauzioni per prevenire la contaminazione degli alimenti e delle bevande con l' alluminio sia direttamente che durante la loro preparazione, con particolare riguardo per i bambini, gli anziani e i soggetti con funzione renale inadeguata.
10. La deplezione di magnesio favorisce l'accumulo di alluminio. Tale fatto va seriamente considerato soprattutto durante la gravidanza e nel neonato per evitare potenziali conseguenze negative sullo sviluppo e sulla crescita. La deplezione di magnesio è di frequente riscontro anche nel soggetto anziano.
11. La carenza di ferro è considerata un fattore di rischio elevato per l'accumulo di alluminio, dal momento che il ferro e l'alluminio condividono gli stessi sistemi di trasporto (es. Transferrina).

Esposizione per via parenterale:

12.Tutte le preparazioni da infondere per via endovenosa (e.v.) dovrebbero essere controllate monitorando il contenuto d’ alluminio, che andrebbe essere etichettato. C'è accordo sul fatto che il contenuto di alluminio nei fluidi da somministrare per via e.v. ai bambini e agli adulti con insufficienza renale o sottoposti a dialisi debba essere il più basso possibile ed in ogni caso inferiore a 10 µg/L.
13. L'uso di fluidi per la nutrizione parenterale con elevato contenuto di alluminio dovrebbe essere evitato o ridotto in modo significativo.
14. Uno studio Canadese del 1993 segnala: "non ci sono prove che sostengano l'ipotesi di un effetto carcinogenico dell'alluminio o un aumento della mortalità legato all'esposizione all'alluminio nell'ambiente di lavoro". Complessivamente, gli studi analizzati danno credito all'ipotesi che l'esposizione all'alluminio porti a deficit neuropsicologici, ma non sono state escluse esposizioni ad altri elementi che possono confondere il quadro clinico." Di conseguenza è fondamentale condurre studi più dettagliati di assorbimento, metabolismo e neurotossicità dell'alluminio nell'ambiente di lavoro.Sarebbe utile controllare il contenuto totale di alluminio nel siero e nelle urine dei lavoratori esposti. Inoltre dovrebbero essere condotti studi autoptici accurati di neuropatologia nei lavoratori particolarmente esposti all'alluminio, paragonandoli a studi simili condotti nei pazienti dializzati cronici e nella popolazione generale.

RACCOMANDAZIONI SPECIFICHE PER I GRUPPI A RISCHIO:

15. I neonati pre-termine sono particolarmente vulnerabili agli effetti tossici dell'alluminio per la loro funzione renale immatura. Deve quindi essere posta particolare attenzione al latte artificiale (a base di soia) che può contenere grandi quantità di alluminio.
16. È necessario intraprendere studi prospettici accurati sui possibili effetti (cognitivi, comportamentali, motori, di calcificazioni ritardate, ecc.) dell'esposizione a notevoli quantità di alluminio nei bambini sani e nei bambini con insufficienza renale di vario grado, come pure in altri gruppi di pazienti pediatrici.
17. È essenziale eseguire un controllo periodico dei livelli di alluminio nel plasma come pure nelle soluzioni per dialisi nei soggetti uremici trattati con farmaci leganti del fosforo contenenti alluminio.
18. A questo proposito una risoluzione della Comunità Europea (C184, 23 luglio 1986) ha stabilito che: (i) le concentrazioni di alluminio nei fluidi di dialisi dovrebbero essere < 10 µg/L nell'emofiltrazione, 15 µg/L nella dialisi peritoneale e < µg/L nella bicarbonato dialisi; (ii) le concentrazioni di alluminio nel siero andrebbero all'anno); (iii) un livello di alluminio nel siero intono a >60 µg/L andrebbe considerato come un segno di sovraccarico di alluminio. In seguito al miglioramento nelle conoscenze e nella tecnologia, tali proposte sono state modificate da una Consensus Conference (Parigi, 27 giugno 1992) e nelle linee guida della Società Italiana di Nefrologia, che consigliano livelli inferiori di alluminio nelle soluzioni per dialisi (< 5 µg/L) e nel siero (< 30 µg/L) ma anche controlli meno frequenti (almeno una volta all'anno).
19. Non dovrebbe essere mai assunto citrato assieme a chelanti del fosforo contenenti alluminio. Inoltre andrebbe consigliato ai pazienti con insufficienza renale di non bere tè (che contiene elevate quantità di alluminio) con succo di limone o con altre bevande contenenti acido citrico, malico, ossalico e altri composti carbossilici.
20. I pazienti in nutrizione parenterale totale domiciliare andrebbero controllati periodicamente con determinazioni delle concentrazioni di alluminio nel sangue e nelle urine; andrebbe anche monitorato il contenuto di alluminio delle soluzioni per infusione endovenosa .

RACCOMANDAZIONI TECNICHE:

21. La determinazione dell'alluminio deve essere eseguita con estrema cura: sono essenziali protocolli analitici (v. es. Istituto Superiore di Sanità) che garantiscano l'assenza di contaminazione e l'utilizzo di strumenti di laboratorio adeguatamente puliti; anche l'ambiente di lavoro del laboratorio deve essere controllato. Oltre che durante le procedure analitiche, può esserci contaminazione dagli strumenti utilizzati durante il trattamento dialitico.
22. Oltre al contenuto totale di alluminio nei campioni biologici, soprattutto sierici, dovrebbe essere determninata e presa in considerazione la sua distribuzione tra leganti a basso ed ad alto peso molecolare.
23. Per i leganti dell'alluminio sono necessari calcoli basati su costanti di solubilità e di formazione affidabili, per indicare se esista un rischio di un aumento della biodisponibilità dell'alluminio per (i) un aumento della solubilità dell'alluminio e dell'assorbimento passivo paracellulare e (ii) attraverso la formazione di specie neutre da un punto di vista elettrochimico che possono penetrare nell'organismo con un assorbimento passivo transcellulare.

COMPONENTI DEL COMITATO DI STESURA DELLE RACCOMADAZIONI

P. Zatta, direttore del già Centro CNR per lo Studio della Biochimica e della Fisiologia delle Metalloproteine, ora sezione dell’Instituto di Tecnologie Biomediche del CNR, Dipartimento di Biologia, dell'Università di Padova. Coordinatore del progetto: Interdisciplinary Approach to The Study of Aluminum Toxicity. E.C.COST D8 "Metals in Medicine".
C. Canavese, Ospedale Le Molinette, Torino, Italia.
S. Costantini, Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia.
M. Gallieni, Divisione di Nefrologia, Ospedale "San Paolo", Università di Milano, Italia
M. Andriani, + Primario di Nefrologia Ospedale di, Dolo, Venezia (A nome della Società Italiana di Nefrologia).
G. Berthon, CNRS FR1744, Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
D. Boggio - Bertinet, on the behalf of the Italian Society of Parenteral and Enteral Nutrition
J. Domingo, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universitat Rovira i Virgili, Reus, Espagne
T. Flaten, Dept. of Chemistry, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway.
M. Golub, Department of Internal medicine. University of California, Davis, USA.
N. Goto, Laboratory of General Toxicology, Dept. Safety Research on Biologics, National Institute of Infectious Diseases, Tokyo, Japan.
M. Kawahara, Metropolitan Institute for Neuroscience, Tokyo, Japan.
T. Kiss, Department of Inorganic and Analytical Chemistry, University of Szeged, Hungary.
W. Lukiw, LSU Neuroscience Center, New Orleans, LA, USA.
W. Markesbery, University of Kentucky Alzheimer's Disease Research Center, Lexington, KY, USA.
R. Milacic, Josef Stefan Institute, Ljubljana, Slovenia.
C. Ronco, Director of the Renal Research Laboratory, Beth Israel Med. Ctr, New York, NY, USA.
H.H. Sandstead, University of Texas, Med. Branch, Galveston, TX, USA.
A.Taylor, Center for Clinical Sciences and Measurement, School of Biological Sciences, University of Surrey, Guilford, U.K.

Allegato n. 2

  1. Giornata di Studio sulla tossicità dell’alluminio nella dialisi renale. Roma 10 settembre 1985. Istituto Superiore di Sanità.
  2. La tossicità dell’alluminio. Roma, 21 settembre 1989. Istituto Superiore di Sanità
  3. Aspetti tossicologici dell’alluminio in campo clinico-farmacologico: un problema ancora aperto nel terzo millennio? Roma, 18 settembre 2001. Istituto Superiore di Sanità.

Allegato n. 4

IL MONITORAGGIO DELL’ALLUMINIO NELLE SOLUZIONI PER DIALISI E NEL SIERO DEI PAZIENTI IN DIALISI IN ITALIA:
RISULTATI DI UN "FALLIMENTARE" AUDIT NAZIONALE

Maurizio Nordio1, Caterina Canavese2, Sergio Costantini3, Paolo Zatta4 a nome de Gruppo di Studio "Elementi traccia, ambiente e uremia" della Società Italiana di Nefrologia.

1 U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Civile, Venezia.
2 Dipartimento di Medicina Interna, sezione Nefrologia dell'Università di Torino
3Laboratorio di Tossicologia Applicata. Reparto di Elementi in tracce. Istituto Superiore di Sanità, Roma
4Centro sulle Metalloproteine CNR. Dipartimento di Biologia, Università di Padova, Padova.

Introduzione

Le segnalazioni di casi di encefalopatia o di malattia ossea da alluminio sono sempre più rare in ambito dialitico in Italia (1) e nel mondo occidentale (2), anche se non si possono definire completamente scomparse (3). L’uso generalizzato di efficienti sistemi di depurazione dell’acqua di rete, l’obbligo di preparare concentrati per dialisi con contenuti minimi di alluminio e la disponibilità di chelanti del fosforo privi di alluminio ha permesso di ottenere questo risultato. Nonostante ciò, casi sporadici dovuti a cause spesso difficili da prevedere (4), sono tuttora presenti, per cui il monitoraggio della concentrazione dell’alluminio nei fluidi per dialisi e nel siero dei pazienti in dialisi rimane un presidio fondamentale di prevenzione primaria e secondaria della patologia da alluminio.
La determinazione dell’alluminio nelle soluzioni per dialisi e nel siero dei dializzati è prescritta da una circolare del Ministro della Sanità del 1991 (5), che applica in Italia una circolare della CEE del 1986 (6). La pratica realizzazione di questa norma in tutto il territorio nazionale si scontra con la difficoltà a reperire laboratori qualificati per la determinazione dell’alluminio.
Allo scopo di verificare la stato di attuazione del monitoraggio dei livelli di alluminio nelle soluzioni per dialisi e nei sieri dei pazienti nei vari Centri di dialisi italiani, è stato proposto un audit della sezione delle LineeGuida ufficiali della SIN relativa al monitoraggio dell’Alluminio survey a livello nazionale, realizzato con la collaborazione dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma .

Materiali e metodi

E’ stata predisposta una scheda contenente le seguenti informazioni riferite all’anno 2000: dati anagrafici del centro; numero di pazienti in dialisi ospedaliera, ad assistenza limitata, extracorporea domiciliare, dialisi peritoneale; frequenza dei controlli dell’alluminio durante l’anno nel siero del paziente, nell’acqua di rete, nell’acqua trattata e nelle soluzioni per dialisi; valore medio di alluminio nel siero dei pazienti, nell’acqua trattata e nelle soluzioni per dialisi; frequenza di pazienti con almeno un valore di alluminio sierico superiore a 60 m g/l; frequenza di valori superiori a 10 m g/l nell’acqua trattata e nelle soluzioni per dialisi; frequenza di somministrazione di idrossido di alluminio come chelante del fosforo, durata media dell’assunzione, dosaggio medio giornaliero; sede di esecuzione delle analisi, cause di eventuale non esecuzione delle stesse.
Le schede sono state inviate per posta a tutti i Centri di dialisi censiti nel database della Società Italiana di Nefrologia presente sul sito web della società al 30/6/2001 (7).
Le risposte ottenute sono state elaborate usando misure di frequenza assoluta e relativa.

Risultati

I questionari furono inviati a 718 Centri di dialisi, pubblici e privati, compresi nel database della Società Italiana di Nefrologia. Questi Centri comprendevano anche strutture ad assistenza limitata per le quali è verosimile che l’eventuale risposta sia stata inviata globalmente dal Centro di riferimento. Dei questionari inviati, 24 furono respinti al mittente per chiusura, trasferimento o indirizzo errato, si trattava in tutti i casi di Centri privati.

Al 15/9/2001 pervennero 81 risposte, pari ad un tasso di risposta dell’11.7%. Presso questi Centri erano trattati 7125 pazienti in dialisi ospedaliera (4672), domiciliare (140), ad assistenza limitata (1346) e in dialisi peritoneale (967). Il tasso di risposta in base ai pazienti è risultato quindi più elevato e pari al 19.7% dei soggetti in dialisi, considerando la popolazione in dialisi dichiarata dal Registro italiano di dialisi e trapianto al 31/12/1999 (36158 soggetti) (8).

La determinazione dell’alluminio non è mai stata eseguita nel corso dell’anno 2000 in 8 dei Centri che hanno risposto (9.9%), negli altri 73 Centri, pari al 90.1% è stata eseguita almeno una volta, ma in 3 di essi (4.1%) è stato un fatto occasionale. Quasi ovunque (68 Centri, pari al 93.2%), la determinazione dell’alluminio è stata eseguita presso strutture esterne. Nei Centri in cui non fu eseguita la determinazione, la motivazione più frequente (4 casi su 8, pari al 50%) è stata la convinzione che l’esame non fosse necessario, negli altri casi, invece, veniva denunciata la mancanza di una struttura analitica locale (2 casi) o di un centro di riferimento regionale (2 casi).

La frequenza annuale di controlli è stata in media di 1.4 volte nel siero dei pazienti, di 1.9 volte nell’acqua di rete, di 2.3 volte nell’acqua trattata e di 1.2 volte nel fluidi di dialisi (tabella I).

Il contenuto medio di alluminio nel siero dei pazienti è stato di 20.4 m g/l con un range compreso tra < 2 e 47.5 m g/l, nell’acqua di rete il valore medio è stato di 12.3 m g/l con un range tra < 2 e 84.7 m g/l, nell’acqua trattata il valore medio era di 3.1 m g/l con range compreso tra < 2 e 12 m g/l, mentre nelle soluzioni di dialisi il valore medio era di 4.8 m g/l con range compreso tra < 2 e 10 m g/l. Tra i pazienti, 106 di essi, pari all’1.5%, avevano un alluminio sierico superiore a 60 m g/l.

Il 33.3% dei pazienti trattati nei Centri che hanno risposto al questionario, pari a 2372 soggetti, sono stati trattati con chelanti del fosforo a base di alluminio in 58 centri su 81 (71.6%) per un tempo medio di 6 mesi (SD = 3.7) durante l’anno con una dose media di 2.2 g/die (SD = 1.4).

In un Centro l’alluminio nel bagno di dialisi era superiore a 10 m g/l.

Discussione

Il basso tasso di risposta all’audit survey denuncia, se non altro, uno scarso interesse al problema dell’intossicazione da alluminio in dialisi. Questo atteggiamento è comprensibile dalla rarissima segnalazione di casi che abbiano rilevanza clinica. I casi tipici di encefalopatia da alluminio sono verosimilmente eccezionali, ma la possibilità di rilevare forme meno eclatanti di malattia ossea da depositi di alluminio si è ridotta, viste le difficoltà ad adottare un uso esteso della biopsia ossea in campo nefrologico (9). In ogni caso, con un tasso di risposta di poco superiore al 10% dovuto quasi esclusivamente a centri ospedalieri pubblici, non è possibile ottenere un campione rappresentativo della realtà dialitica italiana. Si riscontrano comunque dei risultati degni di ulteriori commenti.
L’audit Il survey dimostra una certa difficoltà a riuscire a dosare l’alluminio nell’acqua e nei fluidi biologici, in pratica non esiste una rete di laboratori qualificati in grado di garantire la determinazione dell’alluminio uniformemente sul territorio nazionale, infatti in alcuni casi il materiale biologico deve essere inviato fuori della regione di appartenenza.
La presenza di alluminio nell’acqua trattata è un indice di scarsa efficienza del sistema di depurazione, speso non rilevabile in altro modo. Attualmente viene posta la massima attenzione alla contaminazione batterica o da endotossina nell’acqua per dialisi, soprattutto grazie alla diffusione dei trattamento on-line. Si dimentica spesso che la contaminazione chimica e ambientale è sempre in agguato: recentemente sono state segnalate contaminazioni da silice (10). Le diverse caratteristiche geologiche determinano situazioni e livelli d’attenzione differenti da luogo a luogo: l’acqua che passa attraverso rocce ricche in alluminio o silicio arriva all’acquedotto con concentrazioni elevate degli elementi, che possono diventare 4-5 volte superiori dopo periodi di pioggia. Se il sistema di depurazione non è particolarmente efficace o efficiente si ottiene un’acqua trattata con livelli ben superiori ai 10 m g/l di alluminio ammessi. Non si può dimenticare che talora il materiale stesso con cui sono costruite le condutture (4) può cedere alluminio, vi è sempre la possibilità di contaminazione da scarichi industriali o per errori umani (11). La sicurezza del paziente in dialisi non è soltanto un problema medico, ma anche ecologico che deve tener conto dell’impatto ambientale. Il problema di un possibile rischio d’intossicazione da accumulo di Alluminio dovuto in prima istanza già a cause ambientali è di tale rilievo da aver giustificato la recente stesura di Raccomandazioni Europee.
La frequenza dei controlli è in linea con le considerazioni esposte, infatti i vari centri si concentrano soprattutto sull’acqua trattata, in minor misura sull’acqua di rete e più raramente sui fluidi per dialisi che dovrebbero essere garantiti dal produttore (ma quante volte noi abbiamo effettuato un controllo random?)
Un dato molto rilevante che si riscontra è la vasta diffusione dell’uso di chelanti del fosforo a base di alluminio. Oltre il 33% dei pazienti nei centri che hanno risposto al questionario assume per almeno sei mesi idrossido d’alluminio. La persistente diffusione dell’idrossido di alluminio è sicuramente dovuta alla sua efficacia e al suo basso costo, i chelanti a base di sali di calcio non sono semplici da gestire e cominciano ad essere pure essi imputati di promuovere ipercalcemia con conseguenti gravi effetti collaterali come le calcificazioni vascolari (12), i nuovi chelanti, come il sevelamer presentano ancora un costo molto elevato. Se questo è il quadro della situazione, appare indispensabile un monitoraggio accurato dei livelli sierici dell’alluminio nei pazienti, se non altro per minimizzare gli effetti collaterali dei vari chelanti. Un recente studio epidemiologico ha confermato l’associazione tra livelli sierici di alluminio superiore a 20 m g/l e mortalità in dialisi (13): la media dell’alluminio sierico tra gli oltre 7000 pazienti coinvolti nel survey è proprio leggermente superiore a 20 m g/l.
In conclusione, da questo studio non è possibile conoscere quale sia effettivamente il grado di controllo dei livelli di alluminio nei liquidi di dialisi e nel siero dei pazienti. Ci sono sicuramente dei problemi di ordine informativo, potrebbe essere utile raccogliere e fornire ai Centri dialisi pubblici e privati l’elenco dei laboratori attrezzati ad eseguire l’esame e facenti parte di sistemi di controllo di qualità. Potrebbe essere utile infine creare un database anonimo su web per segnalare i casi di patologia da alluminio (nervosa od ossea), da utilizzare come "eventi sentinella". Abbandonare o trascurare conoscenze già acquisite è comunque sempre pericoloso e controproducente. Vale la pena ricordare in conclusione un caso emblematico di alluminopatia da Maalox allo studio presso il mio laboratorio in collaborazione con la Divisione di Nefrologia degli Ospedali di Dolo (Venezia) e Venezia.

Bibliografia

  1. Ballanti P, Wedard BM, Bonucci E. Frequency of adynamic bone disease and aluminium storage in Italian uraemic patients – retrospective analysis of 1429 iliac cresr biopsies. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 663-667.

  2. Monier-Faugere MC, Malluche HH. Trends in renal osteodystrophy: a survey from 1983-1995 in a total of 2248 patients. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 Suppl. 3: 111-120.
  3. Jorghetti V, Lopez BD, Caorsi H et al. Different patterns of renal osteodystrophy in Iberoamerica. Am J Med Sci 2000; 320: 76-80.
  4. Berend K, Van der Voet G, Boer WH. Acute aluminium encephalopathy in a dialysis center caused by a cement mortar water distribution pipe. Kidney Int 2001; 52: 746-753.
  5. Circolare del Ministero della Sanità 900.2/2.14/1514, 3/8/1991.
  6. Circolare CEE C184, 23/7/1986.
  7. http://www.sin-italia.org/regionidb/
  8. http://www.sin-ridt.org/
  9. Malluche HH, Longub MC, Monier-Faugere MC. The role of bone biopsy in clinical practice and research. Kidney Int 1999; 56 Suppl. 73: S20-S25.
  10. D’Haese PC, Shaheen FA, Hraib SO et al. Increased silicon levels in dialysis patients due to high silicon content in drinking water, inadequate water treatment procedures, and concentrate contamination, a multicenter study. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1838-1844.
  11. http://www.doublef.co.uk/texts/al/polpois.htm
  12. Goodman Wg, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342: 1478-1483.
  13. Salahudeen AK, Deogaygay B, Fleischmann E et al. Race-dependent survival disparity on hemodialysis: higher serum aluminum as an independent risk factor for higher mortality in whites. Am J Kidney Dis 2000; 36: 1147-1154.

Tabella I
Frequenza annuale dei controlli di alluminio

 

N° Centri

Frequenza

Intervallo di confidenza 95%

Siero

61

1.4

0 – 2.6

Acqua di rete

40

1.9

0 – 5.6

Acqua trattata

53

2.3

0 – 6

Soluzioni per dialisi

21

1.2

0 – 3.4

Allegato n. 5

 Allegato n. 6a

LANTHANUM ATTACHED FILE
( from the Study Group "Trace Elements, Environment and Uremia"
of the Italian Society of Nephrology)

Summary of key points resulting from scientific literature devoted to
Lanthanum bioavailability
Gastrointestinal absorption

Animals:

( Not uremic): 0.01% of the administered dose reached the systemic circulation

General population:

In healthy males aged 22-50 years less than 0.001% of the Lanthanum dose was absorbed into the systemic circulation when the drug was given with food
The rate of lanthanum absorption was relatively slow, with peak levels occurring 12 hours after the first dose. Lanthanum did not accumulate in the blood- serum levels remained relatively constant over 72 hours
Serum level of lanthanum ranged from below detectable limits ( 0.01-0.05 ng/g ) to 4.1 ng/g (why "g" ???) ( there is a discrepancy between data reported in text an figures ( J. Steward, N. Frazer)
Serum level s of lanthanum in the treatment group was statistically higher than the levels in the placebo groups ( p<0.05 ) but they remained clinically insignificant
( this sentence cannot reassure ,no more could be assumed as "safety proof" because the fact that a 10 times increase in a "trace element" concentration remains clinically insignificant for some weeks cannot absolutely guarantee on the absence of subtle to overt clinically significant symptoms after years of treatment in people without renal function)

Uremic patients:

Blood lanthanum levels after 4 weeks of treatment ( 375 to 3000 mg/day) were slightly increased from baseline (0.014 to 0.030 ng/mL to 0.346 to 0-776 ng/mL.
In another study, after 6 weeks of Lanthanum carbonate treatment ( 225 to 2259 mg/day) plasma Lanthanum levels increased in a dose dependent fashion ( 0.23± 0.23 ng/ ml for dosing of 225 mg/day , 0.80± 1.18 ng/ml for 675 mg/day, 0.48 ± 0.43 ng/ml for 1350 mg/day, 1.16± 1.91ng/ml for 2250 mg/day , as compared to placebo groups ( 0.10 ± 0.91ng/ml).
Also the incidence of reported adverse effects suggested a dose-response relationships ( 67% of side effects in the group receiving 3000 mg of Lanthanum Carbonate)

 Pharmacokinetics

General population and uremic patients.

Mean pharmacokinetics parameters derived from short-term studies showed that both AUC and C max were greater in patients with renal failure than in healthy individuals. With Lanthanum carbonate single dose (1g) AUC was 1.123 in healthy subjects versus 3.09 and 6.622 in uremic people before and after dialysis . With Lanthanum carbonate multiple dose ( 1g t.i.d) AUC was 10.953 in healthy subjects versus 31.049 in dialysis patients . Contemporarily, C max increased from 0.179 to 0.296 and 0.559 ( single dose) and from 0.424 to 1.055 ( multiple dose) respectively.
(Do the authors think, really, that the lack of statistical significance ( p0.184) lessen the clinical meaning of an exposure which is at least three times increased in uremic people? The explanation recalling dialysis-related events to justify the increased AUC is not clearly understandable)
In a previous study published on 1997 ( EDTA Abstract Book, Geneva September 21-24) it was written that after ingestion of Lanthanum Carbonate , there was no significant absorption over baseline at any dose , so that no pharmacokinetics parameters for lanthanum could be derived.
( It is surprisingly, because it is not clear what is changed. Why in more recent studies, an absorption small absorption has been admitted and pharmacokinectics parameters for Lanthanum can be derived? Is it a problem of sensitivity of detection? or what? Have we wait for another increase in detection in next years?)

Lanthanum in tissue

Animals.

The scientific documents available only report that Lanthanum mainly accumulate n liver and bone, without other details.
In uremic rats, it has been demonstrated that lanthanum carbonate administration eventually leaded to bone mineralization defects: increased osteoid area, decreased bone formation rate. Subsequent experimental studies suggest that this effect might be due to phosphate depletion and not to a direct toxicity of Lanthanum on bone metabolism. In fact, bone histomorphometry parameters did not show signs of impaired bone mineralization in uremic rats on chronic treatment with Lanthanum carbonate only if they also assumed phosphate supplementation.
(Obviously, this result is not satisfactory nor reassuring or encouraging at all, because phosphate supplementation would not be a possible suggestion for uremic patients to overwhelm negative effects of Lanthanum carbonate on bone metabolism)

Human.

No data are available about tissue accumulation in humans except for bone . After 1 year of treatment with Lanthanum carbonate in ureic patients on dialysis , bone lanthanum levels "did not exceeds 6m g/g wet weight" ( the only sentence found in the text).
(Surprisingly, being bone biopsy available also at the beginning of the study , no data are reported concerning Lanthanum concentration in bone biopsy before Lanthanum supplementation. Does it mean that it was undetectable before Lanthanum treatment? And from what knowledge does the statement ensue that bone concentration not exceeding 6m g/g wet weight after 1 years guarantee the absence of further accumulation over time and potential damage? Furthermore, data on serum phosphate concentration in these patients are lacking. Were these values really acceptably lowered? )

 Lanthanum and blood-brain barrier

Animals. Only one report citing previous studies in which Lanthanum was not found in brain of not uremic animals treated with Lanthanum carbonate is available.
Healthy population and uremic patients. No data are available about tissue accumulation in humans except for bone.
( Surprisingly, however, sentences stating that the safety profile of Lanthanum carbonate include the lack of risk of accumulation in brain because to the inability of crossing the blood-brain barrier are very often found in the scientific literature available. Are these sentence only based on the previous synthetic citation concerning one study in normal animals? )

 Allegato n. 6b

-Prof F Locatelli , Responsible in chief of the Italian and European Society of Nephrology
-Dr Stephen Damment, Director Pre-Clinical Sciences Shire Pharmaceutical Development  LtD
-Nicole Laudignon Medical Director Europe Shire International
-FDA
-EU Reference Member State

Dear Sir

Following the recent Advisory Panel meeting in Firenze on Lanthanum carbonate , and after a careful examination of scientific papers kindly supplied from Shire Pharmaceticals, I feel, on behalf of the Study Group " Trace Elements, Environment and Uremia" of the Italian Society of Nephrology, we must suggest a great caution in using Lanthanum carbonate as phosphate binders in dialysis patients.
In fact, after the review of the scientific available material and the opinion of the Chemistry experts of the University of Turin skilled on Lanthanum bioavailability and toxicity , we conclude that the safety of Lanthanum Carbonate in uremic people is still not guaranteed enough.
In the attached document there is the element list on which this judgement is based; it derives from:

  1. the demonstrations of an increase of plasma levels of Lanthanum after oral supplementation in healthy people and in uremic patients; NOTWITHSTANDING CLAIMS ON THE INSOLUBLE NATURE OF THE LANTHANUM PHOSPHATE SALTS, THIS FINDING UNEQUIVOCALLY DEMONSTRATES THAT SOME FACTOR CAN INDEED DISSOLVE SOME FRACTIONS OF LANTHANUM SALTS AND FORM ABSORBABLE LANTHANUM COMPLEXES;
  2. pharmacokinetic evaluations showing a greater exposure to Lanthanum in uremic patients;
  3. tissue studies demonstrating bone lanthanum accumulation after 12 months treatment in uremic patients
  4. lack of evidence concerning the fact that Lanthanum cannot cross the blood brain barrier in uremic patients.
  5. proofs that Lanthanum is toxic.

The Aluminium catastrophic story has taught many things, first of all not to trust in potentially toxic trace elements on the hypothesis (not shown) of a "negligible" absorption. What does "negligible" mean? When absorption takes place, risks of toxicity do exist, if the absorbed element is toxic and Lanthanum is (highly?) toxic.
How can we forecast subtle to overt clinical relevance of Lanthanum "negligibly" absorbed for many years when only some weeks of oral supplementation allow many times increase in Lanthanum plasma and bone concentration? Where Lanthanum will be deposited other than in bone? And what's about the fate of gastrointestinal cells? Also for Aluminium, first papers claimed that an intestinal absorption of 1 to 2% was marginal. Nevertheless, it was not the case.
A salt with a phosphate binding capacity greater than 97% is absolutely attractive for the treatment of hyperposphatemia in uremic patients, and Lanthanum carbonate is an effective phosphate binder with a proven efficacy profile for short-term administration. Furthermore, we are aware that Lanthanum has been proposed as therapy for osteoporosis, and also that Lanthanum deficiency has been implicated in chronic fatigue syndrome . However, we have to beware of toxic trace elements even bearing gifts.
We strongly suggest that the safety profile of Lanthanum carbonate will be completed before that Organisms responsible for the patient health protection (as the Italian Society of Neprology) accept to use it in clinical studies.
In particular, as it has been written some years ago from the present President of the Italian Society of Nephrology "issues about the actual degree of intestinal absorption of Lanthanum and its safety, concerning hypothetical long-term accumulation in tissues as was observed for aluminium have still to be completely addressed "
To help in elucidating these issues, further studies are requested mainly regarding:
a) Lanthanum-phosphate equilibria under physiological conditions to assess the actual extent to which meals, other drugs and pH changes can influence Lanthanum bio-availability. Also if Lanthanum phosphate is not expected to induce absorption of high amounts of Lanthanum when administered by itself, as Lanthanum bio-availability depends on the solubility of the salt ingested as well as on the physicochemical properties of the lanthanum soluble complexes formed in the gastro-intestinal fluid, this result may no longer apply in the presence of some food, whose various acidic components are likely to modify the involved chemical equilibria or rising blood and gastrointestinal phosphate concentration (for Aluminium, for instance, the estimated absorption was 8 and 50 times higher in the presence of antacids containing citric acid or with a series of dietary acids -namely malic, oxalic, tartaric, succinic, aspartic and glutamic acids -commonly present in foods, than when taken with water).
b) Speciation studies are needed in order to understand what stems from Lanthanum better capacity to resist dissolution and avoid absorption.
c) In vitro and experimental studies evaluating the fate of Lanthanum carbonate in the presence of high phosphate concentration (as it occurs in the gut of uremic people) for that concerns internalisation into epithelial cells of the gastro-intestinal tract .
d) In vitro and experimental studies evaluating the capability of Lanthanum of crossing the blood-brain barrier in an uremic setting.

In the last letter , Shire Pharmaceuticals wrote that FDA and the EU Reference member State asked for additional data and analysis to address a number of remaining questions, mainly concerning consequences of cell long-term exposure to Lanthanum. We completely agree, and strongly suggest to the Italian Society of Nephrology of waiting for more convincing results- mainly coming from in vitro and experimental studies- before accepting to use Lanthanum carbonate for clinical studies in uremic patients.

Caterina Canavese, MD
Department of Internal Medicine, Section Nephrology of the University of Torino on behalf of the Study Group "Trace Elements, Environment and Uremia" of the Italian Society of Nephrology)

 Allegato n. 7

Zatta P., Lucchini R., S. Van Rensburg, A. Taylor (2003) Aluminum, manganese and zinc in neurodegenerative diseases. Brain Res. Bull. 2003 (In press).

Allegato n. 8

  1. Aluminium and Alzheimer's Disease: The Science that Describes the Link. (C. Exley, Ed.) 2001. Elsevier, Amsterdam.
  2. Aluminum in Chemistry, Biology and Medicine. M. Nicolini, P. Zatta, B. Corain, (eds), 1992, Raven Press, New York.
  3. Alzheimer's Disease and Related Disorders. M. Nicolini, P.Zatta, B. Corain (Eds.)1993, Pergamon Press, Oxford.
  4. Non-Neuronal Cells in Alzheimer's Disease. P.Zatta e M. Nicolini, (Eds), 1995, World Scientific, Singapore, London
  5. Aluminum Toxicity in Infants' Health and Disease. P. Zatta and.C. Alfrey (Eds), 1997, World Scientific, Singapore, London.
  6. Aluminum in Chemistry, Biology and Medicine. Workshop on Clinical, Cellular, Molecular and Analytical Aspects of Aluminopathies. Life Chemistry Reports, Harwood Academic Publ. 1993, Switzerland.
  7. Aluminum in Biogy and Medicine. Ciba Foundation Symposium, J. Wiley & sons, 1992, Chichester, UK.
  8. Recent Topics in Aluminium Chemistry. Coordination Chemistry Reviews.P. Zatta (Ed.). 2002.
  9. Metals and the Brain: From Neurochemistry to Neurodegeneration. Brain Research Bulletin (Special issue) P. Zatta, (Ed.), 2001, vol. 52(2) pp.125-325.

 Allegato n. 9

Bibliografia minima sulla nutrizione parenterale ed i rischi della tossicità

Lettera al Ministro della Sanità